Chordoma - Bagian 1

Pendahuluan

                Chordoma merupakan tumor primer yang jarang ditemukan, tumbuh lambat tetapi bersifat locally aggressive yang berasal dari residual rest sel-sel notochord sepanjang axis craniospinal. Tumor ini relatif tidak sensitif terhadap radioterapi dan kemoterapi. Konsekuensinya, pembedahan menjadi modalitas terapi primer terhadap tumor ini, dan complete resection, terutama pada sacral chordoma, berhubungan dengan meningkatnya survival time. Pada referat ini akan dibatasi mengenai chordoma pada spine saja.

Latar Belakang Sejarah

                Virchow pertama kali menggambarkan nodul kecil di sepanjang clivus pada tahun 1846 dan kemudian menamakannya "ecchondrosis physaliphora" pada tahun 1857 karena ia berhipotesis tumor ini berasal dari kartilago. Setahun berikutnya, Luschka, Benker, dan Hasse  menggambarkan nodul yang mirip. Tahun yang sama, Muller mempostulasikan bahwa ecchondrosis physaliphora berasal dari notochord. Tahun 1894, Ribbert mengemukakan istilah “chordoma” dan mempresentasikan kasus yang mendukung hipotesis Muller. Setahun kemudian, Ribbert bereksperimen dengan menginduksi chordoma pada kelinci dengan cara memperforasi ligament anterior intervertebral. Pada tahun 1909, Harvey Cushing melaporkan tumor removal chordoma (yang awalnya diduga sebagai teratoma) pada seorang pasien berumur 35 tahun (walaupun pasien ini meninggal 6 bulan setelah direoperasi)¹.

Epidemiologi

                Chordoma adalah tumor yang jarang, tumbuh lambat yang dipercaya berasal dari sisa sel-sel vestigial notochord. Presentasinya mencapai 0,2% dari seluruh tumor SSP, dan hanya 1% - 4% dari tumor primer tulang dengan age-adjusted incidence rate mencapai 0,08 per 100.000 pasien per tahun. Akan terjadi kenaikan insidensinya 2 x lipat lebih besar pada laki-laki dan 5 x lipat insidensinya pada populasi kulit putih. Bila melihat dari seluruh lokasinya, perbandingan laki-laki : wanita mencapai 2:1. Peak incidence terjadi pada dekade 8, dan pertumbuhan chordoma jarang ditemukan sebelum umur 40 tahun. Berdasarkan penelitian multicenter, dari lokasi anatomis ditemukan yaitu pada spheno-occipital region (32%), mobile spine (32,8%), dan sacrum (29,2%)². Pada penelitian terdahulu diperkirakan sacral chordoma mencapai 50% kasus, 35% merupakan cranial chordoma, dan 15% spinal chordoma diluar sacrum³. Pada sebuah studi didapatkan, usia rata-rata saat didiagnosis pada semua pasien chordoma yaitu 56 tahun, dengan rentang usia 27-80 tahun. Bila dilihat dari lokasinya, usia rata-rata untuk intracranial chordoma yaitu 48 tahun dan terbanyak berada di sphenoccipital. Untuk sacrococcygeal chordoma usia rata-rata yaitu 56 tahun. Sedangkan spinal chordoma selain sacrococcygeal usia rata-ratanya 46 tahun⁴.

Etiologi

                Chordoma diduga berasal dari sisa notochord primitive (primitive notochordal remnant) di sepanjang axial skeleton. Selama perkembangan embrio, notochord akan dikelilingi oleh columna vertebralis yang sedang berkembang. Pada perkembangannya, notochord nanti akan menjadi nucleus pulposus dari intervertebral disc. Notochordal remnant ekstradura sering ditemukan pada daerah sacrococcygeal tetapi dapat juga ditemukan sepanjang axial skeleton. Distribusi tumor chordoma sebanding dengan distribusi remnant notochord ini.

Notochord sendiri adalah struktur yang lestari secara evolusi (evolutionary conserved structure), karenanya diistilahkan Chordata, yang berasal dari perkembangan dini embrio di daerah dorsal. Notochord memerankan peranan penting pada banyak aspek perkembangan, seperti menentukan axis dorsal-ventral dari neural tube (melalui sekresi sonic hedgehoc homologue [SHH] gene product), menentukan ke-asimetris-an kanan-kiri, dan takdir arterial-versus-venous dari pembuluh darah primitif. Notochord terdiri dari sel-sel yang kaya akan vakuola (highly vacuolated cells – disebut juga physaliphorous cells) yang mengandung hydrated protein matrix dan dikelilingi oleh basement membrane yang tebal. Protein matrix ini menyerap air, yang menyebabkan sel-selnya menjadi bengkak dan memberikan tekanan pada basement membrane. Akibat proses ini, notochord memberikan struktur support terhadapa embrio yang sedang berkembang¹. Pada hewan yang mempunyai tulang belakang, notchord tidak berinvolusi sebagaimana struktur disekitarnya seperti somite yang akan membentuk vertebral body. Beberapa sel notochord akan menetap dan membentuk nucleus pulposus dari intervertebral disc, sedangkan sisanya akan “beristirahat” di dalam clivus, sacrum, dan vertebra. Hubungan antara kesemua cellular rest ini dan perkembangan dari chordoma sangatlah kompleks. Sepanjang dorsal clivus, sebagai contoh, sekitar 2% dari populasi, berdasarkan hasil otopsi, didapatkan benign growth dari ecchordosis physaliphora (ecchondrosis of Virchow). Sangat jarang ditemukan, tumor ini dapat tumbuh besar dan menjadi symptomatic giant ecchordosis atau intradural  benign  chordomas. Tumor-tumor ini secara immunohistokimia berbeda dari fetal notochord rest. Namun, apakah semua chordoma berasal dari benign tumor precursor tidak diketahui.

                Beberapa chordoma dikaitkan perkembangannya secara genetik. Tetapi, hampir semua berkaitan dengan complex karyotype yang abnormal, antara lain hilangnya semua atau sebagian dari kromosom 3, 4, 10 dan 13, tambahan pada kromosom 7, dan rearrangement dari kromosom 1p⁵. Kesemuanya berhubungan dengan pathogenesis dari chordoma. Juga, telah dilaporkan adanya ketidakstabilan microsatellite akibat dari DNA mismatch repair deficiency, tetapi tidak ditemukan bukti adanya chordoma-specific translocation.

Cytogenetic¹

                Sejumlah studi tentang cytogenetic chordoma telah dipublikasikan. Penyebab umum kromosom yang abnormal yang sudah diidentifikasi yaitu monosomi kromosom 1 dan gain kromosom 7. Kelainan kromosom lain yang juga telah diteliti (baik loss atau gain) melibatkan 1q, 2p, 3p, Sp, 9p, 10, 12 q, 13q, 17, dan 20q. Penelitian terbaru menyebutkan bahwa abnormalitas pada region 6p32 mempunyai hubungan spesifik dengan genesis dari chordoma (dibandingkan dengan progresi atau rekurensi). Walaupun kebanyakan chordoma merupakan sporadic origin, case report adanya potensi garis keturunan keluarga dengan chordoma telah banyak dipublikasikan. Pada studi ini menunjukan tidak ada konsistensi perubahan cytogenetic dengan heterogenitas pada kasus sporadic. Sampai saat ini, tidak ada gambaran cytogenetic yang konsisten dalam memprediksi tumor biology atau respon terhadap terapi⁷.

                Dari tampilan ketidakstabilan genetik tumor ini, memberikan kemungkinan dikembangkannya intervensi kemoterapi. Sayangnya, keberhasilan identifikasi dan penggunaan agen kemoterapi yang tepat masih membutuhkan waktu yang panjang.

Posted in: Spine Surgery